文献分享14：PNAS | 视网膜自感光神经节细胞控制视神经的信息率

XueLab 光与生命实验室 2023年04月12日 17:18

研究背景：

神经系统中的信息是由动作电位（spikes）传递的，其发放的速率与信息传递密切相关。通常认为传递更多信息的过程自然会引起更高的发放。但是，也存在另一种可能性，即神经系统可以主动提高其兴奋性，以便在有利的条件下增强信息传递。在神经系统中，视网膜很可能会存在这种主动调控作用：在功能上，视网膜编码的视觉信息量与环境光强度呈现正相关，因此根据环境光线调整视网膜活动的机制可以用于优化信息传递；在生理上，视网膜上存在一类特殊的神经元——视网膜自感光神经节细胞（ipRGCs），可以编码环境光信息，并对稳定的光照表现出持续的反应，前人的研究还证明ipRGCs会根据光辐照度影响视觉丘脑（visual thalamus）的活动。

科学问题：

ipRGCs是否可以根据环境光强调整视网膜神经节细胞（RGCs）的发放频率，从而主动控制视觉系统的信息传输？

内容概述：

作者首先将小鼠视网膜外植体暴露在辐照度斜坡式增加（irradiance ramp）并叠加时序白噪声的光环境下，来模拟自然环境中环境光的缓慢变化，并使用多电极阵列（MEA）对神经节细胞层进行细胞外记录。作者发现不管是ON型还是OFF型RGCs的发放频率都随着光照强度的增加而增加（图1）。在不存在白噪声的情况下，相当一部分细胞的响应也随着光照强度增加而增加，但是细胞整体的发放率比白噪声存在时更低。这些结果说明神经节细胞的发放率受白噪声以及斜坡式光照信号的共同影响。

图1. RGC 群体的发放率增加与辐照度相关

为了探究ipRGCs是否参与调节神经节细胞发放率，作者采用黑视蛋白敲除小鼠(Opn4^-/-)，这种小鼠特异性敲除了ipRGCs上的感光蛋白，通过视网膜电生理记录RGCs的发放频率，发现这种斜坡式光照信号引起RGCs发放频率的增加幅度明显降低。相对应地，在黑暗的条件下，作者采用Opn4^Cre/+小鼠，通过注射AAV2病毒[AAV2-hSyn-DIO-hM3D(Gq)-mCherry]使得ipRGCs上带有hM3D，然后通过在玻璃体腔注射CNO方法来特异性激活ipRGCs，利用c-Fos手段标记被激活的神经元，发现视网膜上被激活的RGCs显著增加了，并且在RGCs的投射脑区（如外侧膝状体）也发现被激活神经元的增多（图2），这说明激活ipRGCs会增加神经节细胞的发放；另外，在斜坡式光照信号条件下，特异性激活ipRGC，也发现RGCs的发放频率显著增加。这些结果说明ipRGCs会影响RGCs发放频率。

图2. c-Fos染色结果

接下来，为了探究神经节细胞发放的增加对视觉信息的编码有什么影响，作者通过重复呈现相同的白噪声对神经元的发放进行相关性分析，发现在较高辐照强度下，神经元响应重复性增加（即神经元对同一刺激的响应一致）。因为发放频率和响应重复性的增加暗示着视觉信息的增加。为此，作者利用互信息（即神经元间的共享信息或者说相互依赖的程度）来计算信息率（单位时间内传输的信息量），发现在高辐照强度下，信息率也显著增加，且与神经元的发放率相关。（图3）

图3. 高辐照强度下，神经元响应重复性和信息率显著增加

如果高辐照度下额外增加的神经发放来自于基线活动的增强，那么作者预计信息会减少。为了解释高辐照度下信息率增加的原因，作者进一步探索了信息率的增加是否会引起视觉增益的改善。作者采用线性-非线性-泊松模型（linear-nonlinear–Poisson model）来拟合神经元的活动（图4），发现在高辐照度下，神经元的反应增益（response gain）和基线（baseline）增加了，但是神经元的敏感性（sensitivity）和发放阈值（threshold）没有差异。