研究背景：

    基因组的不稳定性和基因突变一直被认为是造成衰老的主要因素，但最近这一观点受到质疑：有研究发现一些具有高DNA突变率的人和小鼠并未表现出早衰现象；此外通过体细胞核转移（somatic cell nuclear transfer），从哺乳动物衰老细胞克隆出来的动物具有正常的寿命长度。因此该研究猜测表观遗传因素在衰老中发挥着重要作用。表观遗传修饰（Epigenetics）是指在不改变 DNA 序列的情况下，基因表达发生可逆的和可遗传的改变。已知与衰老相关的表观遗传变化，包括 DNA 甲基化 （DNAme）、H3K4me3、H3K9me3 和 H3K27me3 等。

    本文通讯作者大卫•辛克莱在他的著作《life span》中引用沃丁顿山谷模型，比喻发育的过程就像一颗弹珠在山谷中滚动。当细胞处于山顶时，其处于干细胞状态，随之分化的过程即是向山谷滚落的过程。当该细胞位于谷底时，就处于相对稳定的高度分化状态。作者认为山谷的四壁正是由表观遗传信息形成的壁垒，它们的存在才使得一个高度分化的细胞处于稳定的状态而不会突然去分化或倒向其他的分化方向。但是伴随着生命过程中的各种损伤，例如紫外线，氧化应激等，就像是一次一次的地震破坏了表观遗传的稳定性，导致细胞的基因表达发生紊乱，使细胞逐渐走向了衰老。

科学问题：

1. 表观遗传学信息的丢失是否是导致衰老的重要因素？

2. 衰老是否可以被逆转？

内容简述：

    为了建立了一种DNA频繁断裂但不诱发DNA突变的动物模型，作者选择了来源于多头绒泡菌的核酸内切酶I-PpoI，其可以导致特定的DNA双链断裂（double-stranded DNA break，DSB），而不会导致明显的基因突变。作者通过他莫昔芬在约5月龄的小鼠体内诱导了该基因的表达，并在诱导后的10个月内对这些表观基因组诱导性变化(inducible changes to the epigenome，ICE)小鼠的各组织器官进行系统的衰老评估，包括皮肤、肌肉、骨骼、脑、肾等多个组织，评估的结果表明ICE鼠的衰老被加速了。此外，研究还发现DNA断裂和修复过程扰乱了ICE细胞的组蛋白修饰水平和富集区域，使其变为混乱的衰老状态。更重要的是，该研究通过Hi-C 和HiChIP实验发现，ICE细胞的各染色质区域之间的相互作用受到干扰，进而造成基因的表达模式发生改变，细胞的发育过程和身份特征被破坏。

图1：诱导DNA发生DSB

    为了进一步证明ICE鼠衰老的原因是表观遗传学修饰的丢失，而非转入I-PpoI基因以及该基因表达等因素，更重要的是为了证明衰老是可逆的，作者利用过表达OSK（即OCT4、SOX2和KLF4）来尝试挽救ICE鼠的衰老表型。有研究报道OSK可以通过表观重编程的方式来回溯细胞到更年轻的表观遗传修饰状态（详见Lu, Yuancheng et al. “Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restorevision.” Nature, 588,7836 (2020): 124-129. doi:10.1038/s41586-020-2975-4）。结果表明OSK可逆转ICE小鼠成纤维细胞的表观遗传修饰状态，同时OSK也一定程度上挽救ICE鼠的多项衰老表征。因此，表观遗传信息的缺失是哺乳动物衰老的一个重要原因。

图2：OSK过表达缓解衰老

总结与启示：

    在该研究中，作者简单而巧妙地构建了可以诱导表观遗传学信息丢失导致衰老的ICE小鼠模型，证明了哺乳动物的衰老并非基因组损伤突变这些“硬件”问题所导致，而是由表观遗传信息丢失产生的“软件”问题而产生的。而这种表观遗传学损伤可以通过OSK的表达逆转，进一步证明了表观遗传信息的缺失是哺乳动物衰老的重要原因，并且证实了衰老是可逆的。

作者简介：

    本文通讯作者David A. Sinclair博士是哈佛大学遗传学系教授和衰老生物学中心的联合主任，长期从事于衰老与表观遗传修饰研究。他认为衰老是一种可预防并且可能治愈的疾病，通过揭示衰老背后的分子和表观遗传机制，可以延迟、逆转和克服衰老过程。Sinclair博士同时还是几家生物技术公司（Sirtris，Ovascience，Genocea，Cohbar，MetroBiotech，ArcBio，Liberty Biosecurity）的联合创始人，也是其他几家公司的董事会成员。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.027

注：本文仅为作者个人解读，如有纰漏，请参照原文。

撰文：项门们

审核：章梅

编辑：成美君