研究背景：

    Müller 细胞是视网膜中主要的胶质细胞，对其他视网膜细胞具有重要的营养、支持和保护作用。应激条件下，Müller 细胞损伤会诱发感光细胞的退化，但这两类细胞在应激条件下如何交流以及所涉及的信号通路尚需进一步的研究。

    Müller细胞在应激下可以生成细胞因子，如白细胞介素-1 β (IL-1 β)、白血病抑制因子(LIF)和白细胞介素-6 (IL-6）等。前期研究发现LIF是保护感光细胞在应激条件下存活的重要因子。促分裂素原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases, MAPK)信号通路可正向调控LIF的表达。MAPK在哺乳动物细胞中有三个主要亚家族：经典MAPK(也称为ERK)、JNK/SAPK和p38激酶，广泛参与细胞增殖、分化和凋亡。

科学问题：

    应激条件下，Müller 细胞和感光细胞两者细胞通讯的调控机制是什么？

内容概述：

    作者首先对存在地图状萎缩（GA）的人视网膜、体外培养的人视网膜外植体以及光氧化应激小鼠模型中的视网膜切片进行了磷酸化的ERK1/2免疫染色，表明视网膜应激可以激活Müller细胞中的pERK1/2。

    PD98059是一种通过结合非活性形式的MAPK/ERK激酶来抑制ERK1/2的磷酸化的抑制剂。前期研究发现，它通过抗氧化和抗凋亡功能保护大脑。结果表明，12.5µM的PD98059对Müller细胞和光感受器细胞均在安全浓度范围内，并且Müller细胞中MAPK (ERK1/2)信号通路明显受到抑制。使用抑制剂PD98059抑制光氧化应激小鼠视网膜中的ERK1/2磷酸化，可减少感光细胞的t退化并保护感光细胞不变性，维持小鼠的视觉功能。  

    此外，作者对来自4个不同人眼供体的视网膜组织用PD98059或相同浓度的DMSO培养24小时，通过对RNA-seq结果分析发现，在前15个改变的典型通路中，pERK1/2抑制后，JAK/STAT3信号通路受到最大的抑制。并且通过实验确认了PD98059处理显著抑制了培养24 h的人视网膜中STAT3的磷酸化水平，使用JAK/STAT3的抑制剂5,15- dpp在人视网膜外植体中直接抑制JAK/STAT3信号，发现治疗增加了感光细胞中IRBP的表达，与使用pERK1/2抑制下感光细胞的反应一致。

    综上所述，作者发现视网膜应激后，pERK1/2在视网膜Müller细胞中被激活，靶向阻断该通路可保护感光细胞的退化。同时转录组学分析也表明JAK/STAT3信号通路也可能介导从Müller细胞到感光细胞的信号转导。

启示：靶向Müller细胞中的MAPK (ERK1/2)或者JAK/STAT3信号通路可能是治疗感光细胞退化疾病的潜在治疗策略。

注：本文仅为作者个人解读，如有纰漏，请参照原文。

撰文：孙永佳

审核：章梅