今天分享的文献是西班牙CSIC-UMH神经科学研究所Felix Leroy团队于2023年9月14日在Cell发表的题为“Corticotropin-releasing hormone signaling from prefrontal cortex to lateral septum suppresses interaction with familiar mice”的文章，其揭示了从前额叶皮层腹侧边缘下区(infra-limbic area, ILA)到外侧隔核(rostral-dorsal lateral septum, rdLS)的促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)信号会抑制成年小鼠与已熟悉小鼠间的交互作用，从而使得成年小鼠表现出偏好接触新同伴这一“社交新奇偏好性”现象。

研究背景：

    社交偏好是群居动物所表现出的社交特征之一，即个体倾向于与某一同类互动。成年啮齿类动物通常对新个体，而非熟悉的个体，表现出社交偏爱。这种新奇探索的现象被称为社交新奇偏好性(social novelty preference, SNP)，但其中具体的神经环路机制尚不清楚。作者通过环路示踪等手段，有效解析出了小鼠前额叶皮层边缘下区(ILA)中表达促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)的神经元，投射到外侧隔核(rostral lateral septum, rdLS)这一神经环路在动物“社交新奇偏好性”的调控中发挥着重要作用。

科学问题：

    介导成年小鼠社交新奇偏好性“喜新厌旧”的神经环路机制？

内容简述：

1、激活ILA^CRH到rdLS的神经环路能够抑制小鼠与熟悉个体的社交互动

    作者利用病毒工具与转基因老鼠，解析出ILA第2/3层CRH阳性神经元投射到rdLS这一神经环路。随后利用化学遗传学的方法抑制ILA^CRH活性，小鼠的新奇偏好性消失，表现为对熟悉小鼠接触时间的增加。而激活ILA^CRH 活性使得对熟悉小鼠的交互时间减少，从而表现出社交新奇偏好性（图1）。

图1. ILA^CRH神经元促进社交新奇偏好性

2、ILA^CRH在动物与熟悉个体互动时释放CRH进而使得rdLS去抑制，从而实现社交新奇偏好性

    通过光纤记录，作者发现ILA^CRH在与熟悉小鼠接触时更为活跃。随后，通过RNAi的方式，作者鉴定出ILA^CRH释放至rdLS的CRH对于社交新奇偏好是必要的（通过抑制与熟悉小鼠的社交互动）。此外，作者通过化学遗传学的方式证明了rdLS中CRHR1受体的激活对于社交新奇偏好性也是必要的。电生理结果进一步表明，来自ILA的CRH信号，会使得rdLS的自发抑制性突触后电流(IPSCs)去抑制，从而使个体表现出社交新奇偏好性（图2）。

图2. ILA释放CRH使得rdLS去抑制

3、ILA中CRH阳性神经元密度的增加，是幼鼠到成鼠社会偏好性转变的原因

    小鼠在P7-P15时倾向于与同窝熟悉小鼠互动，而P16后出现明显的社会偏好的转变。作者通过对ILA中CRH阳性神经元密度进行统计，认为这与ILA中2/3层CRH阳性神经元密度的增加有关，即该神经环路随着发育过程的成熟使得动物表现出“喜新厌旧”的社会新奇偏好性（图3）。

图3. ILA中CRH+神经元密度的增加导致幼鼠社交新奇偏好性转变

启示：

    该文章揭示了小鼠在面对熟悉个体时，ILA^CRH通过释放CRH，使rdLS去抑制从而抑制了动物与熟悉小鼠的社交互动，最终表现出了社交新奇偏好性，即“喜新厌旧”这一社交特征。该机制提示，对于低社交欲望的焦虑障碍、回避型人格障碍者等，其相关脑区较低的CRH水平，有可能是阻止他们对社交新奇性探索与寻求的原因之一。

作者简介：

西班牙CSIC-UMH神经科学研究所Felix Leroy教授，主要研究动物社交互动的神经基础，涉及社交记忆编码等。近年来在Nature，Neuron，eLife等期刊发表了诸多高质量研究结果。

原文索引：

DOI: 10.1016/j.cell.2023.08.010

注：本文仅为作者个人解读，如有纰漏，请参照原文。

撰文：王铭弘

审核：马玉乾

编辑：成美君