研究背景：

    我们的外感觉系统往往对环境中物理刺激的绝对值和变化率同时进行编码，例如脑内某些神经元可以编码环境光的照度和和照度变化。而对于内感觉信息，大脑是否也具备类似的编码机制？相较于早年对于经典的外感觉系统编码属性的深入研究，内感觉系统的编码属性由于其检测工具的时间分辨率和灵敏度有限，有关研究开展得较晚。

    血糖水平是内感觉中一个极为重要的指征，它影响着我们机体的健康稳态并调控诸多生理功能，例如代谢、免疫、睡眠等。在过去，我们很难实时检测体内葡萄糖水平并同时记录和解码神经元的活动。先前的研究发现，葡萄糖能开放/关闭神经元的K_ATP通道进而兴奋/抑制这些神经元。那么，这些神经元是否就能编码体内葡萄糖的绝对水平或者变化率？以及脑内还有哪些神经元能编码葡萄糖变化的时间特征？这些问题都是未知的。

科学问题：

    LH^Orexin神经元是否以及如何编码体内葡萄糖水平？

    LH^Orexin神经元编码体内葡萄糖水平调控的生理功能是什么？

内容简述：

1、体内血糖浓度的变化快速影响群体LH^Orexin神经元活性

    首先，作者建立了一套可以同步进行光纤记录、无线血糖遥测（颈静脉电化学葡萄糖传感器）和代谢气体实时分析的装置（图1a-b），用于监测LH^Orexin神经元与机体内血糖的时间相关性。之前的研究表明，葡萄糖会抑制LH^Orexin神经元动作电位发放，因此，作者预测LH^Orexin神经元的活性与体内葡萄糖绝对量之间存在单调的负向线性相关（图1c-e）。但在实验中，作者发现只有在体内葡萄糖浓度升高期间，LH^Orexin神经元被显著抑制。而当葡萄糖浓度水平高，但变化率小时，LH^Orexin神经元活性回到基线水平。在葡萄糖浓度下降期间，LH^Orexin神经元被激活。说明LH^Orexin神经元活性与葡萄糖浓度的变化率（葡萄糖绝对值变化的一阶导数）呈现单调负相关（图1f-k）。

图1: LH^Orexin神经元的群体反应与血糖的时间关系

2、LH^Orexin神经元群体的低频波编码多种生理信息

    体内血糖水平的变化会伴随产生很多其他生理变化，那么LH^Orexin神经元是否也可以受到其他生理活动的影响？针对这个问题，作者同步记录了体温、氧气-二氧化碳交换率、能量代谢率和运动等生理信号，发现部分生理信号的反应与LH^Orexin神经元的活性在相同时间内出现了变化（图2a-g）。作者通过这些生理属性可以预测LH^Orexin神经元的活性：将上述记录到的多个生理信号以及各生理信号的一阶导数作为“预测因子”，建立其与LH^Orexin神经元活性之间的函数关系（图2f-i）。从最合适的预测模型中可发现，血糖水平变化率、氧气浓度、二氧化碳浓度的倒数对LH^Orexin神经元的活性的影响贡献最大（图2j）。

图2: LH^Orexin神经元的低频波编码多种生理信息

3、LH^Orexin群体中单个神经元编码葡萄糖的不同属性

    通过神经元群体反应，作者发现LH^Orexin神经元群体是编码体内葡萄糖变化率的负函数。那么在LH^Orexin群体中，单个神经元间的编码是否存在差别？为观察LH^Orexin神经元单个细胞的信息编码，作者向LH脑区植入GRIN lens内窥镜，发现其中神经元的编码存在异质性：24.1%的LH^Orexin神经元正向编码葡萄糖的绝对量，11.3%的LH^Orexin神经元正向编码葡萄糖的变化率，32%的LH^Orexin神经元负向编码葡萄糖的绝对量，30.7%的LH^Orexin神经元负向编码葡萄糖的变化率，2%的LH^Orexin神经元与葡萄糖的变化不存在相关性（图3a-e）。

图3: LH^Orexin神经元单细胞反应对葡萄糖信息编码的分群

4、LH^Orexin神经元对葡萄糖诱发的运动抑制的影响

    过去的研究发现，葡萄糖注射后能抑制小鼠运动，结合本研究中所发现的LH^Orexin神经元对葡萄糖等多种信息的编码，作者提出：是否葡萄糖诱发的运动抑制是由LH^Orexin神经元所介导的？为了回答这个问题，作者使用白喉毒素杀死LH^Orexin神经元，观察到葡萄糖诱导的运动抑制现象消失（图3a-e）；反之，作者使用光遗传学技术激活LH^Orexin神经元，则会提高小鼠的活动量（图3f-j）。这两项实验说明LH^Orexin神经元的激活和抑制对于葡萄糖诱发的运动抑制是充分必要的。

图4: LH^Orexin神经元编码的葡萄糖信息对行为的调控

总结与意义：

    该研究工作开发了一种可以实时检测多种生理化学和行为信号的系统，可以和LH^Orexin神经元反应在时间上对应，从而揭示了LH^Orexin神经元群体和单细胞对体内葡萄浓度和其变化率的编码规律，并且进一步发现LH^Orexin神经元作内感觉中葡萄糖信息的编码者，可以介导调控了葡萄糖诱发的生理行为。本文的研究范式可能会为未来内感觉系统的脑内信息编码方式的研究提供借鉴，同时，LH^Orexin神经元的活性可作为机体葡萄糖水平信息的检查点，为有关疾病的预防和治疗提供靶点和线索。

作者介绍：

原文索引：https://doi.org/10.1038/s41593-024-01648-w

注：本文仅为作者个人解读，如有纰漏，请参照原文。

撰文：沈嘉伟

审核：李钟

编辑：成美君