研究背景：

    免疫系统发生全身性的炎症或病毒感染，会产生细胞因子或介质“风暴”，作用于中枢神经系统多个脑区诱发疼痛、嗜睡、食欲下降、发烧等常见的疾病症状。在机制上，前期的研究发现，由于全身血管内皮细胞的环氧合酶（Cyclooxygenase, COX）促进前列腺素（Prostaglandin E2, PGE2）的合成，PGE2跨越血脑屏障或脑淋巴系统作用于下丘脑的视前区（Preoptic area, POA）激活下丘脑环路诱发上述症状。临床上应用的布洛芬（ibuprofen）、阿司匹林等非甾体类抗炎药物（Nonsteroidal anti-inflammatory drug, NSAIDs），其机理是通过抑制COX的活性，降低PGE2的合成，最终缓解症状。

    但在自然环境下，部分病原体往往对不同身体部位感染偏嗜不同，呈现与感染区域相关的特异性疾病症状。如呼吸道感染易打喷嚏和鼻塞等，而肠道感染引起腹泻和呕吐。部分细菌感染时，也可直接激活外周神经元的伤害性感受器，引起局部炎症反应并诱发疾病症状。因此这些症状暗示存在躯体（外周神经系统）→大脑的信息传递通路响应病原体入侵。

科学问题：

    自然状态下病原体感染后，通过外周神经系统感知并诱发病症的神经机制是什么？

内容描述：

    H1N1型甲流病毒通过鼻腔递送感染上呼吸道，导致小鼠的进食量、饮水量、活动量、体重和存活率指标显著下降，这些症状均可被布洛芬有效缓解。这些结果提示PGE2介导了甲流诱发的相关病症，利用PGE2受体阻断剂逐一筛查发现，PGE2的EP3受体介导了上述过程（图1）。

图1：EP3受体介导甲流病毒诱发进食量下降的症状

    过去的研究集中于中枢神经系统内PGE2与受体结合并诱发疾病症状，那么外周神经系统的PGE2受体是否也介导该过程？为此该研究将EP3条件性敲除小鼠（Ptger3^flox）分别与中枢神经Cre标记小鼠（Nestin^Cre）和外周神经Cre标记小鼠（Advillin^Cre）杂交，获得特异敲除中枢神经或外周神经EP3受体的小鼠。对这些模型鼠进行甲流病毒感染，实验结果显示仅敲除外周神经的EP3受体，甲流诱发的病症能得到缓解。考虑到甲流病毒在前期主要感染上呼吸道，因此该研究进一步特异敲除支配上呼吸道的舌咽与迷走Nodose–Jugular–Petrosal (NJP) 神经节的EP3受体也缓解了甲流病毒诱发的病症，这些结果进一步将介导上述表型的关键区域锁定至舌咽神经与迷走神经（图2）。

图2：迷走和舌咽神经的EP3受体介导甲流病毒诱发进食量下降的症状

    但是并非所有的NJP神经节都表达EP3受体，该研究进一步精细筛选出特异介导上述生理现象的细胞亚群。通过单细胞转录组测序对舌咽和迷走神经的分子表达谱进行分析。结果显示，存在6组呈现不同表达谱的EP3⁺ NPJ亚群。是否所有表达EP3受体的NJP神经元均能介导上述生理过程？分别敲除这6组亚群的EP3受体，结果显示，仅NP9亚群（分子标志物：GABRA1）的EP3受体敲除能缓解甲流诱发的病症（图3），且通过钙成像也观察到GABRA1阳性神经元被PGE2激活（图4）。上述多项结果共同表明GABRA1阳性舌咽神经感知炎症反应并介导了甲流诱发的相关病症。

图3：EP3+ NJP可分为6组亚群，仅敲除NP9亚群EP3受体能缓解甲流诱发的病症

图4：GABRA1舌咽神经的神经活动响应PGE2分子

    该研究进一步发现甲流病毒感染鼻腔后，咽喉上皮的COX2表达显著上调，表明在病毒感染区就可以诱导炎症介质PGE2的合成。根据GABRA1⁺舌咽神经（表达EP3受体）示踪结果显示，其树突终末主要分布于咽喉上皮。这两项结果表明GABRA1+舌咽神经可直接在病毒感染区域感知PGE2。而这类神经元的轴突终末特异性分布于孤束核外侧，因此它在感知PEG2后，最终通过神经环路传递回大脑诱导相应的病症发生（图5）。

图5：GABRA1⁺神经元轴突分布，甲流病毒诱导GABRA1⁺神经元树突附近COX2表达上调

研究结论：

    综上所述，研究者发现了一群GABRA1⁺舌咽神经表达EP3受体，直接感知甲流病毒感染区域局部合成的PGE2，并介导相关病症。

研究启示：

    一．生物演化并保留下来一系列先后、不同层次的感知机制，让机体被自然病原体感染后能高效快速响应并逐步稳定做出适应和防御反应：①该项研究发现外周神经直接感知病原体感染区域局部合成的炎症介质PGE2，这相较于中枢神经系统能更快速感知炎症并做出病症反应。②在低剂量或弱毒性病毒暴露下，机体如果能仅利用上述机制响应感染最终抵御病毒，避免启动后续大范围炎症因子“风暴”促使的中枢神经系统的感知参与，节约机体能源。③在高剂量或高毒性病毒暴露下，机体无法仅依靠这一外周感知机制，需要逐步扩大炎症范围，诱发大范围炎症因子“风暴”，通过中枢神经系统感知并做出更有效的适应和防御反应。

    二．在甲流感染的治疗方案中，对GABRA1⁺舌咽神经进行特异性抑制，可能作为潜在缓解甲流病症的手段。

作者介绍：

    哈佛大学医学院Stephen D. Liberles实验室近期主要致力于解析不同外周脏器感知的分子与神经环路机制。先后鉴定了控制肺部收缩和扩张的神经元（Cell，2015），肠道营养和胃肠扩张感知的神经元（Cell，2016），解析Piezo蛋白家族感知肺扩张和血压的信号转导机制（Nature，2017；Science，2018），感知呼吸道上皮外界刺激并促进粘膜保护的神经和分子机制（Cell，2020），消化道不同区段容量感知的脑干拓扑映射图谱（Nature，2021）等。

原文索引：DOI.org/10.1038/s41586-023-05796-0

注：本文仅为作者个人解读，如有纰漏，请参考原文。

撰文：沈嘉伟

审核：孟建军