光感受是哺乳动物最重要的感知觉。光从介导我们习以为常的“看见”（成像视觉），到调节昼夜节律、睡眠、情绪和代谢等“不形成图像感知”的光控生理功能（非成像视觉），光无处不在地影响着我们的生活。光感知始于视网膜的三类感光细胞：视锥细胞（cone）、视杆细胞（rod）和自感光视网膜神经节细胞（intrinsically photosensitivity Retinal Ganglion Cells, ipRGC）。视锥和视杆细胞早在两个世纪前的显微解剖时代被发现，1854年Carl Bergmann进一步发现人视网膜中心视野区附近仅包含视锥和视杆细胞（中央凹核心位置仅有视锥细胞），因此认为视锥视杆是哺乳动物成像视觉唯二的感光细胞，这个观点一直延续至今。ipRGC在本世纪初才被发现¹，它们表达感光蛋白视黑素（melanopsin），能够在没有视锥和视杆细胞参与的情况下独立感光。由于ipRGC具有较大的感受野和较缓慢的光反应时程，传统上认为其仅参与非成像视觉感光功能。

    1.    发现参与成像视觉的感光细胞新成员

    挑战“视锥视杆是否是唯二的成像视觉感光细胞”这一百余年来教科书中的教条，源于两个“奇怪”的现象。首先，部分ipRGC投射至成像视觉丘脑——背外侧膝状体（dLGN）和视觉上丘（SC）²。dLGN作为成像视觉的重要中继站，直接接受来自视网膜的视觉信息，加工处理后投射至初级视觉皮层，这暗示ipRGC在某种程度上可能参与了图像信息的编码。其次，投射至dLGN的M4 ipRGC被证明为ON α RGC³——一类特异性编码视觉对比度、与成像视觉密切相关的视网膜神经节细胞（RGC）。

    通过一系列在体双光子钙成像、多通道电生理记录和动物行为学实验，我们发现ipRGC能通过其自感光，增强大脑初级视觉皮层（V1）的方位选择性（orientation selectivity）。方位选择性是大脑处理视觉图像信息的一个经典特征，使得大脑能够更好地识别不同方位角度的图像信息。由于ipRGC通过其感光调制视皮层的信号处理参与图像视觉，所以其较慢的光反应时程并不影响其发挥作用。更重要的是，我们通过搭建具有四种颜色光谱的显示系统，独立控制红、绿、蓝三种视锥细胞和ipRGCs的激活强度，发现当人眼中的ipRGCs被光激活程度增加时，人类被试对图像的方位刺激的区分能力显著提升（见图1）。这项工作揭示了ipRGCs不仅是传统意义上的非成像视觉感光细胞，其还在成像视觉中扮演重要角色。⁴

图1：ipRGC的感光通过差异性调节大脑视皮层兴奋性和抑制性神经元对方位刺激的响应，重塑了视皮层神经网络的兴奋/抑制平衡，最终提升了视皮层的方位选择性及小鼠和人的视觉方位识别能力。⁴

2.    显示和照明技术的启示

    成像视觉新感光细胞的发现也为现实生活中的显示和照明技术提供了新的启示。目前，显示技术（如手机、电脑、电视）是基于三原色（红、绿、蓝）激活红绿蓝三种视锥细胞而设计，但忽略了ipRGC的感光特性。既然ipRGC的激活能够显著提升人类对图像的分辨能力，意味着在需要高精度图像还原的场景下，开发和应用四色显示系统以控制三种视锥细胞（红、绿、蓝）和ipRGC的激活强度，应可以显著增强图像显示效果，帮助用户实现更高精度的视觉体验（图2）。目前初步试验已经证实。

图2：可独立控制三种视锥细胞和ipRGC的激活强度的四原色显示投影系统。⁴

    值得注意的是，ipRGC介导的非成像视觉功能，也同样需要被重视。工业化时代的人类白天生活在写字楼的“水泥洞穴”中，夜晚却又被各种光污染所环绕。人造显示器和照明环境应考虑在不同昼夜时相，对ipRGC采用不同的激活程度：白天应模仿日照充分激活ipRGC从而获得稳定健康的节律授时，而在夜晚则应避免过度激活ipRGC，从而避免其对于情绪、代谢、节律、睡眠等的负面影响。人造显示和照明技术已渗透到现代生活的每一个角落，我们也不可避免在白昼和夜晚使用它们，因此设计和应用能相对独立控制三种视锥和ipRGC的多色显示和照明系统就显得尤为必要。根据图像显示精度的需要以及人所处不同的昼夜时相（白天或夜晚），主动的调节ipRGC的激活比例，既可实现优良的图像显示和照明，又能尽量避免光污染带来的健康危害。

3.    视觉感光细胞演化的视角

    从演化的角度来看，ipRGC的成像视觉功能可能并非“意外”，而更像是视觉感光系统演化过程中逐步整合的结果。早期较原始脊椎动物，如头索纲的文昌鱼同时拥有两类感光细胞：纤毛感光细胞（ciliary photoreceptors），即视锥和视杆细胞的祖先；以及微绒毛感光细胞（microvillar photoreceptors），即ipRGC的前身（图3）。⁵最初，这两类感光细胞以单个或数个细胞集群的眼点形式存在，分别感知光信号调控趋/避光等简单功能。它们拥有截然不同的细胞形态和不同的感光分子机制：纤毛感光细胞感光后造成细胞膜电位超极化，而微绒毛感光细胞感光后则造成细胞膜电位去极化。这可能是因为光感受对于生命体是如此重要，所以演化历程中感光细胞和感光分子机制多次独立演化出来。纤毛和微绒毛感光细胞在头索动物（文昌鱼）中同时存在，可能就是这种多次独立演化的留存。

图3：文昌鱼纤毛感光细胞与微绒毛感光细胞感光细胞共存。图中为文昌鱼头部的侧视图。感光细胞分布在其头部背部，其中额叶眼（frontal eye）和板状体（lamellar body）中为纤毛感光细胞，而背侧单眼内以及Joseph细胞则为微绒毛感光细胞。⁵

    值得注意的是，这些最初的眼点并非为了成像视觉而演化，而是用来监测整体亮度水平。这种更为原始的监测环境光强的功能在演化过程中被保留下来，形成非成像视觉功能，并且在今天的哺乳动物光感受生理中仍然扮演着重要的角色。

    随着脊椎动物的演化，这两类感光细胞逐渐分化并形成了复杂的连接。在进化树中比头索类（文昌鱼）更晚出现的圆口纲盲鳗（Hagfish）中，视网膜演化为双层结构，纤毛感光细胞与微绒毛感光细胞之间开始建立突触连接，后者演化为投射神经元，即视网膜神经节细胞RGC的前身⁷（图4）。这种连接的出现是适应更复杂的图像视觉需求的结果。随着机体尺寸的增大和中枢神经系统的出现，眼或眼点的感光信号需要投射到更远的中枢神经区域以进行信号处理。微绒毛感光细胞由于其光信号转导导致的是细胞膜电位去极化，能够发放长距离传输的动作电位，从而实现远距离的信息传递；相比之下，纤毛感光细胞的超极化信号仅能进行百微米范围的神经电紧张扩布。因此，微绒毛感光细胞自然成为了视觉系统的投射神经元。更值得指出的是，复杂的神经计算主要发生在神经元之间的突触位置，增加一级突触连接能显著提升视网膜的图像处理能力。至此，双层细胞结构的视网膜初步具备了图像视觉能力。

图4：左：演化过程中，纤毛感光细胞与微绒毛感光细胞之间开始建立突触连接，后者演化为投射神经元，形成视网膜的双层结构。⁶右：盲鳗的双层视网膜。⁷

    此后，在同为圆口纲的七鳃鳗（Lamprey）视网膜中，双极细胞进一步演化出现，其连接了纤毛感光细胞和微绒毛感光细胞，从而又增加了一级突触连接。随着水平细胞和无长突细胞的加入，三层视网膜结构的形成使其具备了处理更复杂图像信息的能力。⁸这些新细胞的演化极大提升了视网膜对图像的预处理能力，为更高级的视觉认知奠定了基础。包括人在内的高级脊椎动物，都沿袭了这种三层细胞的视网膜构架。（图5）

图5：脊椎动物的眼演化树。（Web of Vision）

    尽管微绒毛感光细胞逐渐转变为视网膜到脑的投射型神经元，其感光能力却并未完全丧失。部分微绒毛感光细胞继续保留了自主感光的功能，并通过视网膜到下丘脑（中枢神经系统最原始的爬虫脑部分）的密集投射，调控昼夜节律、睡眠、代谢、发育等基础生理功能，演化为如今的ipRGC。同时，部分投射至视觉丘脑的微绒毛感光细胞（如M4 ipRGC）也保留了其自主感光特性，将自感光信号通过视觉丘脑进一步传递至视觉皮层，同步增强了大脑对图像信息的处理能力。

    从这一演化历程可见，脊椎动物视网膜神经节细胞RGC均来自于微绒毛感光细胞。其具备感光能力并同时影响成像和非成像视觉功能就不足为奇了。

    4.    讨论与展望

    ipRGC参与成像视觉的发现提示光对皮层的信息处理有更复杂的调控。仍有很多问题有待解答，ipRGC是通过何种环路调节视皮层信号处理？它是否可以调控初级视觉皮层的其他视觉特征的加工？其对高级视觉皮层的调控功能如何？ ipRGC是否根据环境光强的变化动态调节视觉皮层的信号处理能力？同时独立调节三种视锥和ipRGC激活程度的显示和照明系统的实现及其功能验证，需要视觉生物学家、显示照明工程学家以及公共卫生学家的交叉合作。

    从百余万年前，火被人类主动使用作为夜间照明的工具，到如今纷繁的显示与照明技术的应用，我们依然在理解“光与生命”的道路上前行。      ─────撰文：史逸铭、薛天

参考文献：

1.    Hattar S, Liao HW, Takao M, Berson DM, Yau KW. Melanopsin-containing retinal ganglion cells: architecture, projections, and intrinsic photosensitivity. Science. 2002 Feb 8;295(5557):1065-70..

2.    Ecker JL, Dumitrescu ON, Wong KY, Alam NM, Chen SK, LeGates T, Renna JM, Prusky GT, Berson DM, Hattar S. Melanopsin-expressing retinal ganglion-cell photoreceptors: cellular diversity and role in pattern vision. Neuron. 2010 Jul 15;67(1):49-60.

3.    Schmidt TM, Alam NM, Chen S, Kofuji P, Li W, Prusky GT, Hattar S. A role for melanopsin in alpha retinal ganglion cells and contrast detection. Neuron. 2014 May 21;82(4):781-8.

4.    Shi Y, Zhang J, Li X, Han Y, Guan J, Li Y, Shen J, Tzvetanov T, Yang D, Luo X, Yao Y, Chu Z, Wu T, Chen Z, Miao Y, Li Y, Wang Q, Hu J, Meng J, Liao X, Zhou Y, Tao L, Ma Y, Chen J, Zhang M, Liu R, Mi Y, Bao J, Li Z, Chen X, Xue T. Non-image-forming photoreceptors improve visual orientation selectivity and image perception. Neuron. 2024 Dec 17:S0896-6273(24)00840-7.

5.    Lacalli, T.C., Sensory systems in amphioxus: a window on the ancestral chordate condition. Brain Behav Evol, 2004. 64(3): p. 148-62.

6.    Lamb, T.D., Pugh, E.N. & Collin, S.P. The Origin of the Vertebrate Eye. Evo Edu Outreach 1, 415–426 (2008).

7.    Holmberg K. The hagfish retina: electron microscopic study comparing receptor and epithelial cells in the Pacific hagfish, Polistotrema stouti, with those in the Atlantic hagfish, Myxine glutinosa. Z Zellforsch Mikrosk Anat. 1971;121(2):249-69. doi: 10.1007/BF00340676. PMID: 4330182.

8.    Pu GA, Dowling JE. Anatomical and physiological characteristics of pineal photoreceptor cell in the larval lamprey, Petromyzon marinus. J Neurophysiol. 1981 Nov;46(5):1018-38.