研究背景：

    阿尔茨海默病（AD）作为一种中枢神经系统的退行性病变，主要特征包括进行性的认知功能障碍和行为损害。但相关研究表明，AD病理改变不仅限于大脑，还可影响肝脏、肾脏和眼睛等其他器官。眼睛是中枢神经系统 (CNS) 的一部分，与大脑具有相同的发育起源。大脑可利用独特淋巴系统可清除Aβ。近期研究新发现的眼部淋巴清除系统，也被证实可以介导hAβ示踪剂的排出。同时，大脑和眼部淋巴系统都依赖于神经胶质水通道蛋白 4 (AQP4)。尽管眼部淋巴系统被证实参与眼内代谢废物的清除，但其在 AD 相关视网膜变性中的作用仍有待发掘。本研究观察了Aβ引起的AD患者或5×FAD小鼠的视网膜病变，阐明了AQP4介导的眼部淋巴系统在脑源性Aβ诱导的视网膜变性中的作用。

科学问题：

    Aβ脑-眼运输通过怎样的途径？AQP4在AD相关视网膜变性中发挥着怎样的作用？

内容简介：

1. Aβ 可在患者及小鼠模型中的相似眼部组织中沉积

    作者首先对患者眼部标本进行染色，发现Aβ可沉积在视网膜、视神经、视网膜色素上皮 (RPE)-脉络膜-巩膜复合体、眼周组织和房水流出部位。除视网膜血管以外，淋巴管区域也有较为明显沉积（图1）。小鼠5×FAD模型在鉴定视网膜中Aβ表达量升高的前提下，染色结果佐证了患者标本中的结论（图2）。此外，在 10 月龄 5×FAD 小鼠中观察到眼底自发荧光斑点增多（图3A, B）、视觉功能受损（图3D - I）、RPE 吞噬功能异常（图3J, K）和视网膜萎缩（图3 C, L-O）。

图1. AD患者眼部Aβ主要沉积在视网膜、视神经血管及眶周淋巴系统

图2. 5×FAD小鼠眼血管和视神经脑膜淋巴管中Aβ的沉积

图3. 5×FAD小鼠视觉功能损害和视网膜病理

2. 脑源性 Aβ 通过脑眼引流途径运输至视网膜

    作者首先通过患者及小鼠模型染色鉴定发现，与非AD组相比，APP及PS1蛋白在视网膜中表达无差异（图4 A-K）。小鼠视网膜单细胞测序数据进一步证实此结果（图4 L-Q）。由此作者提出假说，眼内沉积Aβ 主要来源于脑部转运。其次作者为验证脑内物质转运至眼内的真实性，作者通过在脑内注射伊文思蓝以及Aβ 示踪剂的方式，利用不同时间点进行免疫染色的方法，鉴定示踪剂在眼部组织中的分布。结果显示，脑内物质可以通过视网膜动脉旁间隙、视神经轴突以及视神经脑膜淋巴管的途径，以时间依赖的方式转运至视神经及视网膜中（图5）。

图4. 5×FAD小鼠APP和PS1在大脑中过表达，而在视网膜中无过表达

图5. 外源性Aβ在视网膜内经脑眼引流途径的动态转运

3. AQP4 极性破坏或缺失会加剧脑源性 Aβ 引起的视网膜变性

    作者利用脑内注射Aβ蛋白的方式，通过对视网膜结构及功能的检测，发现其可以产生类似5×FAD动物的AD相关视网膜变性表型（图6）。AQP4 KO 动物会在此模型基础上进一步加重视网膜损伤（图7）。其原理可能是，虽然AQP4 KO 动物减缓了Aβ蛋白从脑到眼的转运速度，但是其影响了视网膜内的Aβ蛋白清除，导致视网膜内Aβ蛋白沉积，引起视网膜变性损伤。除此之外，AQP4极性的破坏也可能是加剧视网膜变性的原因之一。

图6. 脑内注射人源Aβ_1-42致小鼠视力损害

图7. AQP4影响脑眼转运速率并加重脑源性Aβ诱导的视网膜损伤

总结：

    本文发现脑中的 Aβ 可以被转运到眼部，并且成为眼部 Aβ 的重要来源。眼部淋巴清除系统的异常可能导致脑源性 Aβ 在眼部长期蓄积，进一步导致神经胶质细胞激活和视网膜变性损伤，引起AD 患者视力障碍。视网膜和视神经中 AQP4 的极性紊乱作为一种潜在的分子机制调控了此过程。由此本文提出一种新的理论，即脑-眼运输是导致 AD 视网膜病变发展的重要致病途径，为眼部和神经退行性疾病的治疗开辟了新方向。

作者简介：

文章的通讯作者为南京医科大学刘庆淮教授和肖明教授。

肖明教授，南京医科大学教授，中国药理学会神经精神药理专业委员会委员、中国微循环学会神经变性病专业委员会委员、中国医促会认知障碍分会委员。

原文链接：DOI: 10.1084/jem.20240386

注：本文仅为作者个人解读，如有纰漏，请参照原文。

撰文：李家男

审核：童大力

编辑：成美君