图1. ipRGCs的亚型及其脑区投射

除了上述三类感光细胞及其特定的感光蛋白，科学家们还在视网膜和全身多种组织中发现了丰富多样的视蛋白家族成员。除经典的Opn2（视紫红质）、Opn1（视锥蛋白）和Opn4（melanopsin）外，还有如Opn3（encephalopsin/panopsin）、Opn5（neuropsin）等感光蛋白。这些蛋白不仅在视网膜不同类型的神经元中表达，还广泛分布于下丘脑、皮肤、脂肪、血管、角膜甚至三叉神经等多种中枢和外周组织。例如，Opn5在皮肤和角膜中表达，能够感知紫外线并调控局部的昼夜节律；Opn3和Opn4在脂肪组织中参与光诱导的脂解过程；而Opn3在大脑皮层和下丘脑的表达则可能影响神经发育和能量代谢。这一现象表明，光感受系统早已突破了“视网膜—视觉”这一传统框架，形成了由中枢到外周、由分子到环路的多层级感光网络。这些非传统的光感受蛋白为理解光如何系统性地调控生理功能提供了全新线索，也为开发光敏分子靶向的治疗策略创造了可能。

图2. 视蛋白在哺乳动物中的表达模式

说到这里，也许有人会惊讶：原来光对生命体的影响远不止“看见”这么简单。其实，生物在进化过程中对光的感应能力极为保守，几乎所有已知动物都拥有某种形式的光感受系统。即便是一些没有视觉器官的原始动物或微生物，也能通过感光蛋白对环境光线作出反应。这种跨物种、跨器官的光感知能力，为光调控生理功能提供了坚实的进化基础。

在深入了解感光细胞和感光蛋白的基础上，科学界逐步揭示了光调控生理的多条神经通路和分子机制。首光对昼夜节律的调控是最早被认识和研究的非成像视觉功能之一。视网膜中的ipRGCs通过视神经将光信号直接传递至下丘脑的SCN，后者作为生物钟的“主时钟”，协调全身各组织的昼夜节律。这一过程具有高度的时间依赖性：在主观夜晚早期（ZT12-18），光照引起生物钟相位延迟；而在主观夜晚末期（ZT18-24），光照则导致相位提前。此外，研究发现，皮肤、角膜、脂肪等外周组织也表达如Opn5等视蛋白，能够在不依赖SCN的情况下感知光信号并同步自身节律。这种“主时钟+外周时钟”的分层调控模式，有助于生物体根据环境变化实现多层级、协调一致的节律调控。正因如此，长期昼夜节律紊乱（如倒班工作、时差反应等）会对健康产生广泛而深远的影响。

在情绪调控领域，光的作用同样令人瞩目，并呈现出复杂的“时间窗效应”。本实验室的工作发现，夜间强光通过激活ipRGCs-dpHb^GABA-NAc神经环路，抑制伏隔核（NAc）多巴胺能神经元的活动，诱发小鼠出现明显的抑郁样行为（Nature Neuroscience, 2020）。有趣的是，这条通路在白天被光激活的效率很低，从而使强光在白天对伏隔核的抑制失效，无法诱导抑郁。与之相反，白天的光照则通过M4型ipRGCs投射至腹外侧膝状体（vLGN）/膝状体间小叶（IGL）GABA能神经元的通路，抑制外侧缰核（LHb）的谷氨酸能神经元，产生抗抑郁效应。这一“昼夜分离”的神经环路调控机制，解释了为何相同的光刺激在不同时间点会产生截然不同的情绪和行为反应，也为理解季节性情感障碍（SAD）等疾病提供了重要线索。事实上，晨间高照度光疗（通常为10,000 lux左右）已成为临床治疗SAD和部分失眠症的首选方法，其疗效很可能同时涉及昼夜节律的重新校准和情绪调控环路的直接调节。这也提示，合理利用光环境有望成为情绪障碍干预的新策略。

在疼痛感知与调控方面，光同样展现出独特的双向调节作用。科学家们注意到，特定波长的绿光（如523 nm）能够通过激活vLGN中的啡肽能神经元，进而抑制导水管周围灰质（PAG）和背缝核（DRN）等中枢疼痛调控区域，产生明显的镇痛效果。这一镇痛路径并不依赖于ipRGCs，而可能与视锥细胞有关。相反，蓝光则可通过ipRGCs-外侧后核（LP）/后核（Po）通路增强疼痛敏感性，这与临床上偏头痛患者对光的过度敏感现象高度吻合。更为复杂的是，研究还在三叉神经节发现了表达melanopsin的神经元，这些细胞可能直接介导光诱发的头痛反应。以上发现不仅揭示了光在疼痛调控中的多重作用机制，也为开发基于特定波长的光疗法（如绿色光镇痛、蓝光避敏）提供了理论支持。

光对认知功能的影响同样不容小觑。急性蓝光暴露被发现可显著增强夜间的警觉性，与ipRGCs介导的褪黑素抑制密切相关。长期来看，光照模式的改变会对空间记忆、社会记忆等多种认知功能产生深远影响。例如，规律的日间强光可通过RGC-vLGN/IGL-reuniens丘脑核通路增强小鼠的空间记忆能力，而不规则的光照节律（如T7周期，即7小时明暗交替）则会损害认知表现。值得一提的是，发育早期的光输入对于大脑皮层突触的形成至关重要。本实验室的工作显示，新生小鼠ipRGCs的光激活可通过视上核-室旁核（SON-PVN）催产素神经元促进多个脑区的突触发生，而这一过程的缺失则会导致成年后认知功能的永久性缺陷（Cell, 2022）。这一发现强调了早期光环境对神经发育和人生长期健康的深远影响。

光对能量代谢调控的研究近年来也取得了诸多突破。流行病学数据显示，夜间暴露于人工光照与人群肥胖、2型糖尿病等代谢性疾病风险增加密切相关。本实验室的工作也进一步揭示，ipRGCs-SON-PVN-NTS-RPa神经通路在光调控褐色脂肪组织（BAT）产热过程中发挥核心作用（Cell, 2023）。具体来说，夜间光照可通过上述神经通路抑制BAT产热，降低能量消耗，这一机制在啮齿动物和人类中均得到验证。有趣的是，研究发现中脑视前区表达Opn5的神经元也能独立于视网膜的ipRGCs通路，对BAT产热进行调控。此外，脂肪组织中的Opn3和Opn4也被证实参与了光诱导的脂解和能量消耗。比如，实验显示在白色脂肪细胞中表达Opn3能够响应蓝光刺激，促进脂滴分解，并影响整体葡萄糖代谢。这些机制为光照如何通过外周组织直接参与能量稳态的调节，提供了分子和细胞层面的证据，也为未来开发针对肥胖和代谢紊乱的非药物干预手段提供了理论基础。

图3. 光调控视觉功能的直接通路与生物钟依赖的间接通路

当然，现阶段的研究也面临不少挑战和未解之谜。首先，绝大多数实验数据来自夜行性啮齿类动物，而人类属于昼行性物种，两者在光响应机制上可能存在重要差异。初步证据显示，虽然基本的神经通路在不同物种之间可能是保守的，但光强效应关系以及昼夜敏感性仍需在灵长类和人类中进一步验证。其次，目前各实验室采用的光照参数（如波长、强度、持续时间和时序）差异较大，导致结果之间的可比性较差。例如，关于光对记忆的影响，有的研究采用日间强光（如3000 lux，ZT1-3），有的则用夜间中等强度光（800 lux，ZT11-12），但对空间记忆和社会记忆的影响可能截然相反，这究竟是光参数本身的作用，还是不同神经环路的介入，尚需进一步厘清。此外，多数研究集中于急性光效应，而关于长期光照模式变化（如季节性光周期、慢性人工光污染）对生理的影响则研究相对较少，这一领域在未来具有广阔的探索空间。

图4. 不同光照参数导致睡眠、情绪、疼痛及认知效应的研究结果差异分析

当前研究进展和科学与应用需求，也为该领域提出了若干值得关注的未来方向。首先，需要阐明ipRGCs与传统感光细胞之间的协同作用机制，明确各类感光蛋白在不同生理过程及昼夜/季节节律中的功能分工。其次，在转化应用方面，开发靶向光受体的精准干预策略（如针对Opn4的代谢疾病和情绪障碍治疗药物或光照技术）以及智能化人工照明系统（如为轮班工作者设计的动态光谱照明方案）具有重要的临床应用价值和社会意义。为解决这些科学问题，本实验室创新性地开发了多色光谱选择性激活技术（Neuron，2025）。该技术突破性地实现了在保持其他感光细胞激活状态不变的前提下，精确调控特定类型感光细胞的激活强度。这一技术突破不仅为揭示光信号在神经网络中的精细调控机制提供了前瞻性的研究工具，更在工业应用领域展现出广阔前景，可广泛应用于室内照明优化、显示终端技术升级以及光疗设备改进等多个领域。此外，中枢与外周光感受系统之间的交互关系也是当前研究的热点——比如，脑内和脂肪组织的Opn5、Opn3表达如何共同影响能量代谢，皮肤和角膜的感光蛋白又如何参与局部节律调节，这些都是有待解答的重要科学问题。随着光遗传学技术、单细胞组学和高分辨率脑成像技术的快速发展，未来有望在单细胞甚至亚细胞水平上精确解析光调控神经环路的动态变化过程。这些技术进步将有力促进"光调控生命"研究从基础科学向临床治疗和实际应用的转化，为人类健康和生活质量提升带来新的机遇。